PARATIROID GLAND

ANATOMI FISIOLOGI KELENJAR PARATIROID

A.  Anatomi

Kelenjar paratiroid kecil, kuning kecoklatan oval, biasanya terletak antara garis lobus posterior dari kelenjar tiroid dan kapsulnya. Ukurannya kira-kira 6x3x2 mm. Beratnya 50 mg.

Kelenjar paratiroid terletak pada tiap sisi, superior dan inferior. Normalnya paratiroid posterior bergeser hanya pada kutub paratiroid posterior, tapi bisa juga turun bersama timus ke thorax atau pada bifurcation karotis. 

Kelenjar paratiroid superior letaknya lebih konstan daripada inferior dan biasanya terlihat di tengah garis posterior kelenjar tiroid walaupun bisa lebih tinggi. Bagian inferior sangat bervariasi pada beberapa situasi (tergantung perkembangan embriologisnya) dan bias tanpa selubung fascia tiroid, di bawah arteri tiroid, atau pada kelenjar tiroid dekat kutub inferior.

B.  Histologi

Kelenjar ini terdiri dari 4 bentukan kecil yang berwarna kuning kecoklatan, berbentuk ovoid dan melekat pada baian posterior dari kelenjar thyroid.

Sepasang dari kelenjar ini menempati kutub atas dari kelenjar thyroid dan terbungkus oleh fascia yang sama dengan fascia kelenjar thyroid. Sedang sepasang kelenjar lainnya biasanya menempati kutub bawah kelenjar thyroid, tetapi letaknya bisa di dalam atau di luar fascia kelenjar thyroid. Masing-masing kelenjar ini terbungkus oleh kapsul jaringan ikat kendor yang kaya dengan pembuluh darah, dan kapsul ini memebentuk septa yang masuk ke dalam kelenjar.

Kelenjar ini tersusun dari 2 macam sel :

1.     Chieff cell (principal cell)

Sel ini sudah ada sejak lahir dan akan terus bertahan, dan merupakan sel yang terbanyak dalam kelenjar ini. Ukuran sel ini kecil dengan inti di tengah, dan sitoplasma bersifat sedikit asidofilik, sehingga dengan pewarnaan H.E tampak berwarna merah muda. Tetapi kadang-kadang ada beberapa sel yang sitoplasmanya lebih pucat karena mengandung banyak glikogen, tetapi sebaian lain mempunyai sitoplasma lebih gelap karena glikogennya hanya sedikit. Sel ini mengandung granula yang diduga menghasilkan parathyroid hormon (parath hormone)

2.    Oxyphiel cell

Sel ini timbulny mulai umur sekitar 7 tahun atau pada saat pubertas. Terdiri dari sel yang ukurannya lebih besar dari chief sel, tersebar diantara chief cell tersebut dan sitoplasmanya merah muda pucat. Fungsi sel ini belum diketahui. Pada anak-anak, kelenjar ini penuh dengan sel, tetapi pada keadaan dewasa akan timbul jaringan lemak di dalam jaringan ikat dan tersebar di antara sel-sel tersebut.

C.  Fisiologi

Hormone paratiroid (PTH) merupakan regulator mayor homeostatis serum kalsium dan fosfat. PTH baru disekresi jika terdapat penurunan serum kalsium. PTH merupakan hormone peptide yang tersusun atas 84 asam amino yang disekresikan oleh kelenjar paratiroid. Pada kelenjar paratiroid terdapat sensor Ca2+ yang meregulasi sintesis PTH dan sekresinya dalam responnya terhadap perubahan kadar kalsium yang terionisasi dalam konsentrasi plasma. Saat kadar kalsium meningkat, kalsium yang banyak terikat dengan reseptor membrane pada sel di kelenjar paratiroid akan menghambat sintesis PTH dan sekresi dari PTH. Sebaliknya jika kadar kalsium turun -- kalsium yang berikatan dengan CaR (Calcium Receptor) akan turun -- meningkatkan sintesis dan sekresi dari PTH.

Efek dari PTH terutama dalam mengembalikan kadar kalsium yang turun menjadi normal antara lain :

1.    Secara cepat dan langsung mempengaruhi ginjal untuk mereabsorpsi kalsium pada tubulus distal dan lengkung Henle asending tebal sehingga dengan cepat meningkatkan kadar kalsium serum.

2.    Secara tidak langsung mempengaruhi usus untuk mengabsorpsi secara cepat ion-ion kalsium dengan jalan PTH mempengaruhi ginkal untuk meningkatkan sintesis 1,25-(OH)2D, merupakan calcitriol (bentuk aktif dari Vitamin D), yang akan menstimulasi usus halus untuk mengabsorpsi kalsium dan fosfat dengan cepat.

3.    PTH secara langsung menginhibisi osteoblas untuk membentuk tulang. Selain itu dikarenakan penurunan kadar calcitonin yang berperan menghambat kerja osteoklas, terjadi peningkatan aktivitas dari osteoklast dalam memecah tulang dan melepaskan kalsium tulang ke dalam darah sehingga akan meningkatkan kadar kalsium menjadi normal.

D.  Vascularisasi

Kelenjar paratiroid divaskularisasi oleh a. tiroid inferior atau dari anastomose antara pembuluh darah superior dan inferior. Kira2 1/3 kelenjar paratiroid pada orang2 punya 2 atau lebih arteri paratiroid.

E.  Sistem Limfatik

Pembuluh limfe ada banyak dan diasosiasikan dengan kelenjar tiroid dan tymus.

F.   Innervasi

1.    Symphathetic -- dari ganglia cervical superior atau middle atau oleh plexus pada fascia lobus posterior.

2.    Aktivitas paratiroid -- dikontrol oleh level Ca dalam darah

G. Sintesis Dan Metabolisme Hormon Paratiroid (PTH)

Hormon paratiroid (PTH) manusia adalah suatu polipeptida linear dengan berat molekul 9500 yang mengandung 84 residu asam amino (Gbr. I.3). Strukturnya sangat mirip dengan PTH sapi dan babi. PTH disintesis sebagai bagian dari suatu molekul yang lebih besar yang mengandung 115 residu asam amino (prapo-PTH). Setelah prapo-PTH masuk ke dalam retikulum endoplasma, maka leader sequence yang terdiri dari 25 residu asam amino dikeluarkan dari terminal N untuk membentuk polipeptida pro-PTH yang terdiri dari 90 asam amino. Enam residu asam amino lainnya juga dikeluarkan dari terminal N pro-PTH di apparatus Golgi, dan produk sekretorik utama chief cells adalah polipeptida PTH yang terdiri dari 84 asam amino.

Kadar normal PTH utuh dalam plasma adalah 10-55 pg/mL. Waktu paruh PTH kurang dari 20 menit, dan polipeptida yang disekresikan ini cepat diuraikan oleh sel-sel Kupffer di hati menjadi 2 polipeptida, sebuah fragmen terminal C yang tidak aktif secara biologis dengan berat molekul 2500.

H.  Efek Hormon Paratiroid

PTH bekerja langsung pada tulang untuk meningkatkan resorpsi tulang dan memobilisasi Ca2+. Selain meningkatkan Ca2+ plasma dan menurunkan fosfat plasma, PTH meningkatkan ekskresi fosfat dalam urin. Efek fosfaturik ini disebabkan oleh penurunan reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal. PTH juga meningkatkan reabsorpsi Ca2+ di tubulus distal, walaupun ekskresi Ca2+ biasanya meningkat pada hiperparatiroidisme karena terjadi peningkatan jumlah yang difiltrasi yang melebihi efek reabsorpsi. PTH juga meningkatkan pembentukan 1,25 dihidroksikolekalsiferol, metabolit vitamin D yang secara fisiologis aktif. Hormon ini meningkatkan absorpsi Ca2+ dari usus, tetapi efek ini tampaknya disebabkan hanya akibat stimulasi pembentukan 1,25 dihidroksikolekalsiferol.

1.    Efek hormon paratiroid terhadap konsentrasi kalsium dan fosfat dalam cairan ekstraselular

Naiknya konsentrasi kalsium terutama disebabkan oleh dua efek berikut ini: (1) efek hormon paratiroid yang menyebabkan terjadinya absorpsi kalsium dan fosfat dari tulang, dan (2) efek yang cepat dari hormon paratiroid dalam mengurangi ekskresi kalsium oleh ginjal. Sebaliknya berkurangnya konsentrasi fosfat disebabkan oleh efek yang sangat kuat dari hormon paratiroid terhadap ginjal dalam menyebabkan timbulnya ekskresi fosfat dari ginjal secara berlebihan, yang merupakan suatu efek yang cukup besar untuk mengatasi peningkatan absorpsi fosfat dri tulang.

2.    Absorpsi Kalsium dan Fosfat dari tulang yang disebabkan oleh hormon paratiroid

Hormon paratiroid mempunyai dua efek pada tulang dalam menimbulkan absorpsi kalsium dan fosfat. Pertama merupakan suatu tahap cepat yang dimulai dalam waktu beberapa menit dan meningkat secara progresif dalam beberapa jam. Tahap ini diyakini disebabkan oleh aktivasi sel-sel tulang yang sudah ada (terutama osteosit) untuk meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat. Tahap yang kedua adalah tahap yang lebih lambat, dan membutuhkan waktu beberapa hari atau bahkan beberapa minggu untuk menjadi berkembang penuh; fase ini disebabkan oleh adanya proses proliferasi osteoklas, yang diikuti dengan sangat meningkatnya reabsorpsi osteoklastik pada tulang sendiri, jadi bukan hanya absorpsi garam fosfat kalsium dari tulang.

a.    Fase cepat absorpsi kalsium dan fosfat (osteolisis)

Bila disuntikan sejumlah besar hormon paratiroid, maka dalam waktu beberapa menit konsentrasi ion kalsium dalam darah akan meningkat, jauh sebelum setiap sel tulang yang baru dapat terbentuk. Hormon paratiroid dapat menyebabkan pemindahan garam-garam tulang dari dua tempat didalam tulang. Dari matriks tulang disekitar osteosit yang terletak didalam tulangnya sendiri dan disekitar osteoblas yang terletak disepanjang permukaan tulang. Pada membran sel osteoblas dan osteosit memiliki protein reseptor untuk mengikat hormon paratiroid. Hormon paratiroid dapan mengaktifkan pompa kalsium dengan kuat, sehingga menyebabkan pemindahan garam-garam kalsium fosfat dengan cepat dari kristal tulang amorf yang terletak dekat dengan sel. Hormon paratiroid diyakini merangsang pompa ini dengan meningkatkan permeabilitas ion kalsium pada sisi cairan tulang dari membran osteositik, sehingga mempermudah difusi ion kalsium ke dalam membran sel cairan tulang. Selanjutnya pompa kalsium di sisi lain dari membran sel memindahkan ion kalsium yang tersisa tadi kedalam cairan ekstraselular.

b.    Fase lambat absorpsi tulang dan pelepasan kalsium dan fofat (aktivasi osteoklas)

Suatu efek hormon paratiroid yang lebih banyak dikenal dan yang penjelasannya lebih baik adalah aktivasi hormon paratiroid terhadap osteoklas. Namun osteoklas sendiri tidak memiliki protein reseptor membran untuk hormon paratiroid. Sebaliknya diyakini bahwa osteoblas dan osteosit teraktivasi mengirimkan suatu sinyal sekunder tetapi tidak dikenali ke osteoklas, menyebabkan osteoklas memulai kerjanya yang biasa, yaitu melahap tulang dalam waktu berminggu-minggu atau berbulan-bulan.

Aktivasi sistem osteoklastik terjadi dalam dua tahap:

a.    Aktivasi yang berlangsung dari semua osteoklas yang sudah terbentuk,

b.    Pembentukan osteoklas yang baru.

Kelebihan hormon paratiroid selama beberapa hari biasanya menyebabkan sistem osteoklastik berkembang dengan baik, tetapikarena pengaruh rangsangan hormon paratiroid yang kuat, pertumbuhan ini berlangsung terus selama berbulan-bulan. Setelah beberapa bulan, resorpsi osteoklastik tulang dapat menyebabkan lemahnya tulang dan menyebabkan rangsangan sekunder pada osteoblas yang mencoba memperbaiki keadaan tulang yang lemah. Oleh karena itu, efek yang terakhir dari hormon paratiroid yang sebenarnya adalah untuk meningkatkan aktivitas dari osteoblastik dan osteoklastik. Namun, bahkan pada tahap akhir, masih terjadi lebih banyak absorpsi tulang daripada pengendapan tulang dengan adanya kelebihan hormon paratiroid yang terus menerus.

Bila dibandingkan dengan jumlah total kalsium dalam cairan ekstraselular (yang besarnya kira-kira 1000 kali), ternyata tulang mengandung banyak sekali kalsium, bahkan bila hormon paratiroid menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium yang sangat besar dalam cairan ekstraselular, tidaklah mungkin untuk memperhatikan adanya efek yang berlangsung dengan segera pada tulang. Pemberian atau sekresi hormon paratiroid yang diperlama (dalam waktu beberapa bulan atau tahun) akhirnya menyebabkan absorpsi seluruh tulang yang sangat nyata dengan disertai pembentukan rongga-rongga yang besar yang terisi dengan osteoklas besar berinti banyak.

3.    Efek hormon paratiroid terhadap ekskresi fosfat dan kalsium oleh ginjal

Pemberian hormon paratiroid menyebabkan pelepasan fosfat dengan segera dan cepat masuk kedalam urin karena efek dari hormon paratiroid yng menyebabkan berkurangnya reabsorpsi ion fosfat pada tubulus proksimal. Hormon paratiroid juga meningkatkan reabsorpsi tubulus terhadap kalsium pada waktu yang sama dengan berkurangnya reabsorpsi fosfat oleh hormon paratiroid. Selain itu, hormon ini juga menyebabkan meningkatnya kecepatan reabsorpsi ion magnesium dan ion hydrogen, sewaktu hormon ini mengurangi reabsorpsi ion natrium, kalium dan asam amino dengan cara yang sangat mirip seperti hormon paratiroid mempengaruhi fosfat. Peningkatan absorpsi kalsium terutama terjadi di bagian akhir tubulus distal, duktus koligentes, dan bagian awal duktus koligentes.

Bila bukan oleh karena efek hormon paratiroid pada ginjal yang meningkatkan reabsorpsi kalsium, pelepasan kalsium yang berlangsung terus menerus pada akhirnya akan menghabiskan mineral tulang ini dari cairan ekstraselular dan tulang.

4.    Efek hormon paratiroid pada absorpsi kalsium dan fosfat dalam usus

Hormon paratiroid sangat berperan dalam meningktkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus dengan cara meningkatkan pembentikan 1,25 dihidroksikolekalsiferol dari vitamin D.

5.    Efek vitamin D pada tulang serta hubungannya dengan aktivitas hormon paratiroid

Vitamin D memegang peranan penting pada absorpsi tulang dan pengendapan tulang. Pemberian vitamin D yang banyak sekali menyebabkan absorpsitulang yang sangat mirip dengan pemberian hormo paratiroid. Juga, bila tidak ada vitamin D, maka efek hormon paratiroid dalam menyebabkan absorpsi tulang sangat berkurang atau malahan dihambat. Mekanisme kerja vitamin D ini belum diketahui, tetapi diyakini merupakan hasil dari efek 1,25 dihidroksikalsiferol (yang merupakan produk utama dari vitamin D) dalam meningkatkan pengangkutan kalsium melewati membran sel.
Vitamin D dalam jumlah yang lebih kecil meningkatkan kalsifikasi tulang. Salah satu cara yang dapat dipakai untuk meningkatkan kalsifikasi adalah dengan cara meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus. Akan tetapi, bahkan bila tidak ada peningkatan, absorpsi akan tetap meningkatkan proses mineralisasi tulang. Sekali lagi, mekanisme terjadinya efek ini tidak diketahui, tetapi mungkin disebabkan oleh kemampuan 1,25 dihidroksikolekalsiferol untuk menyebabkan timbulnya pengangkutan ion kalsium melewati membran sel.

Sebagian besar efek hormon paratiroid pada organ sasarannya diperentarai oleh siklik adenosin monofosfat (cAMP) yang bekerja sebagai mekanisme second messenger. Dalam waktu beberapa menit setelah pemberian hormon paratiroid, konsentrasi cAMP di dalam osteosit, osteoklas, dan sel-sel sasaran lainnya meningkat. Selanjutnya, cAMP mungkin bertanggung jawab terhadap beberapa fungsi osteoklas seperti sekresi enzim dan asam-asam sehingga terjadi reabsorpsi tulang, pembentukan 1,25 dihidroksikolekalsiferol di dalam ginjal dan sebagainya. Mungkin masih ada efek-efek langsung lain dari hormon paratiroid yang efeknya tidak bergantung pada mekanisme second messenger.

6.    Efek terhadap ion kalsium

Pengaturan sekresi paratiroid oleh konsentrasi ion kalsium
Bahkan penurunan konsentrasi ion kalsium yang paling sedikit pun dalam cairan ekstraselular akan menyebabkan kelenjar paratiroid meningkatkan kecepatan sekresinya dalam waktu beberapa menit bila penurunan konsentrasi ion kalsium menetap, kelenjar paratiroid akan menjadi hipertrofi, sering lim kali atau lebih. Contohnya, kelenjar paratiroid akan menjadi sangat besar pada Rikets, dimana kadar kalsium biasanya hanya tertekan sedikit juga, kelenjar akan menjadi sangat besar saat hamil, walaupun penurunan konsentrasi ion kalsium pada cairan ekstraselular ibu sangat sulit diukur; dan kelenjar sangat membesar selama laktasi karena kalsium digunakan untuk pembentukan air susu ibu. Sebaliknya, setiap keadaan yang meningkatkan konsentrasi ion kalsium diatas nilai normal akan menyebabkan berkurangnya aktivitas dan ukuran kelenjar paratiroid. Beberapa keadaan tersebut meliputi :

a.    Jumlah kalsium yang berlebihan dalam diet

b.    Meningkatnya vitamin D dalam diet

c.    Absorpsi tulang yang disebabkan oleh faktor-faktor yang berbeda dengan hormon paratiroid (contohnya absorpsi tulang yang disebabkan oleh tidak digunakannya tulang itu).

I.     Kontrol dari hormon Paratiroid

Sekresi dari hormon paratiroid tergantung dari suatu negative feed-back mechanism yang diatur oleh kadar ion kalsium dalam plasma. Juga ada hormon lain yang ikut mengatur kadar kalsium dalam serum yaitu calcitonin atau thyrocalcitonin. Hormon ini diproduksi oleh kelenjar tiroid.

Beberapa observasi menunjukan bahwa ada hubungan antara paratiroid dengan kelenjar-kelenjar endokrin lain. Umpamanya pernah didapat hiperplasia kelenjar paratiroid pada akromegali, sindrom Cushing, dan penyakit Addison. Hipofisektomi (pada binatang) menyebabkan involutiodari kelenjar-kelenjar paratiroid, sedangkan pemberian hormon pertumbuhan (GH), adrenokortikotropin (ACTH), ekstrak lobus anterior hipofisis dan steroid-steroid adrenal mengakibatkan hiperplasia dari kelenjar-kelenjar paratiroid. Tetapi mungkin pula bahwa perubahan kelenjar-kelenjar paratiroid adalah sekunder akibat perubahan kadar fosfat dalam serum yang disebabkan oleh hormon-hormon tersebut.

Hiperplasia dari kelenjar-kelenjar paratiroid terdapat dalam keadaan-keadaan dimana ada tendens dari ion kalsium untuk menurun, umpamanya pada penyakit Rachitis (atau Osteomalacia), kehamilan, hilangnya kalsium dalam darah dan insufisiensi ginjal yang disertai retensi fosfor.

J.    Pemeriksaan Laboratorium

Menentukan jumlah hormon paratiroid dalamdarah dukar sekali. Karena itu aktivitas dari paratiroid dihitung dengn memeriksa perubahan-perubahan metabolisme dari zat-zat yang dipengaruhinya, yang terpenting adalah kalsium, fosfat dan fosfatase alakali.

1.    Percobaan Sulkowitch

Dengan memakai reagens dari Sulkowitch kita dapat memeriksa apakah jumlah kalsium dalam urin berubah. Pemeriksaan kuantitas ini penting untuk mengevaluasi sekresi kalsium oleh urin dan dengan demikian aktivitas dari paratiroid.

Jika pada percobaan Sulkowitch:

a.    Tidak terdapat endapan maka kadar kalsium dalam plasma diperkirakan antara 5-7,5 mgr%.

b.    Endapan yang sedikit (menyerupai fine white cloud) menunjukan bahwa kadar kalsium dalam darah normal.

c.    Endapan yang banyak menunjukan adanya hiperkalsemia.

2.    Percobaan Ellsworth-Howard

Percobaan ini berdasarkan diuresis fosfor yang dipengaruhi oleh hormon paratiroid (baik yang endogen maupun yang eksogen) serta mekanisme reabsorpsi fosfor dalam tubuli ginjal. Pada percobaan ini hormon paratiroid disuntikan intravena dan kemudian diperiksa diuresis fosfat.

Evaluasi adalah sebagai berikut :

a.    Hipoparatiroidisme :

Diuresis fosfat bertambah sampai 5-6 kali biasa.

b.    Pseudohipoparatiroidisme :

Diuresis fosfat bertambah hanya sedikit, paling banyak sampai 2 kali biasa. Ini disebabkan karena tubuli ginjal refrakter terhadap hormon paratiroid.

c.    Hiperparatiroidisme :

Diuresis fosfat tidak nyata bertambah.

3.    Percobaan kalsium intravena

Berdasarkan anggapan bahwa bertambahnya kadar kalsium serum mensupresi pembuatan hormon paratiroid. Evaluasi adalah sebagai berikut :

a.    Normal :

Kalsium serum meninggi dan diuresis kalsium berkurang.

b.    Hipoparatiroidisme :

Kalsium serum hampir tidak berubah tetapi diuresis kalsium bertambah.

c.    Hiperparatiroidisme :

Kalsium seru dan diuresis kalsium tidak berubah.

4.    Indeks aktivitas paratiroid

Prinsip indeks ini berdasarkan reabsorpsi tubuler dari fosfat anorganik yang diatur oleh hormon paratiroid. Karena itu rasio reabsorpsi tubuler dan filtrasi glomerulus dari fosfat akan menghasilkan suatu indeks dari aktivitas paratiroid. Evaluasi :

a.    Normal :

Indeks antara 0,5-0,75

b.    Hipoparatiroidisme :

Indeks = -1

c.    Hiperparatiroidisme :

Indeks = 0